李健教授：NAVIGATOR中国桥接研究结果正式发表，再次力证阿伐替尼卓越疗效

来源：医脉通肿瘤科 2023-02-16 21:03:23

NAVIGATOR研究^[1,2]证实了阿伐替尼治疗PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性，推动了GIST基于驱动基因进行精准靶向治疗的新进程。2021年ESMO-GI大会公布的NAVIGATOR中国桥接研究数据^[3]，进一步确立了阿伐替尼在中国GIST患者中的应用价值。近日，这项I/II期、开放标签、多中心研究结果^[4]正式发表于The Oncologist杂志。对此，医脉通特别邀请北京大学肿瘤医院李健教授对NAVIGATOR中国桥接研究结果进行深入解读，并就阿伐替尼在GIST治疗中的应用分享见解与观点。Osl帝国网站管理系统

专家简介Osl帝国网站管理系统

李健教授Osl帝国网站管理系统

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任Osl帝国网站管理系统
CSCO胃肠间质瘤专委会副主委Osl帝国网站管理系统
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长Osl帝国网站管理系统
CSCO大肠癌专委会常委Osl帝国网站管理系统
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委Osl帝国网站管理系统
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委Osl帝国网站管理系统
中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委Osl帝国网站管理系统
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委Osl帝国网站管理系统
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长Osl帝国网站管理系统
中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委Osl帝国网站管理系统
《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委Osl帝国网站管理系统

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研究背景

阿伐替尼全球研究疗效显著，中国应用值得期待Osl帝国网站管理系统

阿伐替尼是一种1型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过靶向激酶活性构象来有效和选择性地抑制KIT/PDGFRA 突变。阿伐替尼治疗携带PDGFRA 外显子18突变的晚期GIST患者的安全性和初步临床疗效已在全球I期研究NAVIGATOR中得到证实。这项多中心、单臂、开放标签、I/II期NAVIGATOR中国桥接研究旨在评估阿伐替尼在中国不可切除/转移性GIST 患者中的安全性和抗肿瘤活性。

研究设计

纳入PDGFRA D842V突变及非PDGFRA D842V突变患者Osl帝国网站管理系统

I期研究利用改进的3+3剂量递增设计评估安全性和确定II期研究剂量。II期剂量扩展研究对PDGFRA D842V突变患者或已接受至少三线治疗但非PDGFRA D842V突变的患者进行安全性/有效性评估。I期研究的主要终点为确定推荐的II期剂量（RP2D）、剂量限制性毒性（DLT）的发生率和安全性。II期研究的主要终点为独立影像学审查委员会（IRRC）评估的客观缓解率 (ORR)。

研究结果

精准治疗高效获益，四线治疗效果斐然，安全可控耐受性好Osl帝国网站管理系统

没有观察到DLT事件，RP2D为300mgOsl帝国网站管理系统

数据截止时（2021年1月8日），共65例患者接受至少一剂阿伐替尼治疗（I期研究12例，II期研究53例）。在安全性人群中，6例和59例患者分别接受了200mg和300 mg起始剂量的阿伐替尼治疗。在I期研究中，12例患者中10例符合剂量确定组的纳入要求，其中200mg剂量组6例患者，300mg剂量组4例患者。所有10例患者都完成了DLT评估，没有观察到DLT事件。RP2D确定为300mg QD 口服。

安全性可控且耐受性良好Osl帝国网站管理系统

在I/II期研究中，两剂量组阿伐替尼中位持续治疗约36周；在300mg剂量组中，患者最常报告的≥3级TRAE包括贫血（22/59; 37%）、白细胞计数降低（11/59; 19%）、血胆红素水平升高（8/59; 14%）和中性粒细胞计数降低（7/59; 12%）。约23%（15/65）的患者报告出现严重TRAE，以贫血（7/65；11%）和认知障碍（3/65；5%）最为常见。总体而言，约26%（17/65）的患者出现至少一种特别关注的不良事件（AESI），所有这些都发生在300mg剂量组中，其中认知影响16例（25%），颅内出血2例（3%）。

阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变Osl帝国网站管理系统

GIST疗效显著，ORR达75%以上Osl帝国网站管理系统

中位随访8.6个月，在28例接受300mg阿伐替尼治疗的PDGFRA D842V突变的患者中，IRRC和研究者评估的ORR分别为75%（21例部分缓解[PR]）和79%（1例完全缓解[CR]，21例PR）；临床获益率（CBR）均为86%（表1，表2，图1）。IRRC评估的中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到（图2）。12个月时的OS率为92%（95% CI: 72%–98%）。基于Choi标准评估的ORR为89%（25/28例PR），CBR为89%（95% CI：72%–98%）。OS数据尚不成熟，未进行计算。

表1 IRRC评估的抗肿瘤疗效

表2 研究者评估的抗肿瘤疗效

图1 IRRC（A）和研究者（B）评估的临床结果（PDGFRA D842V突变人群病灶最长直径总和相对于基线的最佳百分比变化）

图2 IRRC评估的PDGFRA D842V突变人群的DOR（A）和 PFS（B）结果

4 阿伐替尼治疗四线或后线非PDGFRA D842V突变GIST疗效依旧令人瞩目Osl帝国网站管理系统

中位随访11.8个月，在23例接受300mg阿伐替尼治疗的四线或后线但非PDGFRA D842V突变的患者中，IRRC和研究者评估的ORR分别为22%（5例PR）和35%（1例CR，7例PR），CBR均为57%（95% CI: 35%–77%）（表1，表2，图3）。IRRC评估的中位DOR未达到，中位PFS为5.6个月（95% CI: 3.5–11.0）（图4）；研究者评估的中位DOR为9.4个月（95% CI: 3.7–NE），中位PFS为5.6个月（95% CI: 3.7–9.2）。12个月时的OS率为61%（95% CI: 38%–77%）。基于Choi标准评估的ORR为52%（12例PR），CBR为57%（95% CI：35%–77%）。OS数据尚不成熟，未进行计算。

图3 IRRC（A）和研究者（B）评估的临床结果（四线或后线治疗人群病灶最长直径总和相对于基线的最佳百分比变化）

图4 IRRC评估的四线及后线治疗人群的DOR（A）和PFS（B）结果

研究点评

李健教授Osl帝国网站管理系统

北京大学肿瘤医院Osl帝国网站管理系统

这项I/II期阿伐替尼中国桥接研究再次验证了NAVIGATOR研究结果，夯实了阿伐替尼治疗GIST的卓越疗效和安全性。首先，阿伐替尼在中国晚期GIST患者中安全且可耐受，大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。研究中观察到的AESI也与既往报道的阿伐替尼安全性概况一致。而且，大部分患者与阿伐替尼相关的认知影响（记忆障碍、认知障碍、精神错乱和脑病）似乎是可逆的，可以通过减少剂量或短暂中断来控制，≥2级认知影响改善的中位时间约为1.6周^[^2]，但仍有个别受试者认知障碍改善不明显，需要引起临床密切关注。既往分析已经表明，认知影响的发生率与阿伐替尼剂量累积之间并无关联。其他能够透过血脑屏障的TKI药物尽管不靶向PDGFRA，但也存在类似的认知影响相关的不良事件^[2]。所以，识别和关注这些不良事件对于患者管理至关重要。Osl帝国网站管理系统

其次，阿伐替尼在PDGFRA D842V突变中国GIST患者中的表现依旧令人惊艳，ORR达到75%以上，CBR高达86%。鉴于PDGFRA D842V突变GIST对其他传统治疗药物均原发耐药，因此，阿伐替尼可能是解决这一中国患者群体未满足需求的潜在选择。目前，阿伐替尼已在中国获批用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST患者，此次发布的研究数据无疑给临床医生和患者带来更多信心和希望。Osl帝国网站管理系统

此外，阿伐替尼在四线或后线无PDGFRA D842V突变GIST患者中的疗效亦令人瞩目，IRRC和研究者评估的ORR分别为22%和35%，中位PFS均为5.6个月。相比NAVIGATOR 研究中ORR 17%和中位PFS 3.7个月^[5]，阿伐替尼中国桥接研究的数据更为突出。值得一提的是，在四线或后线GIST患者中，阿伐替尼治疗的中位PFS（5.6个月）与瑞派替尼研究报告的数据（I期研究^[6]中5.6个月；III期研究^[7]中6.3个月）相似，然而阿伐替尼的ORR数据（22%）相比瑞派替尼（I期研究[6]中7.2%；III期研究^[7]中9.4%）或瑞戈非尼（GRID III期研究^[8]三线或后线患者中4.5%）显示具备较强的肿瘤退缩效应，这提示阿伐替尼可能有助于降低GIST分期以增加手术切除的可能，加之其可耐受的安全性，阿伐替尼在GIST四线治疗中有望发挥重要的作用。Osl帝国网站管理系统

综上，该研究结果让临床医生和患者都见证了中国PDGFRA D842V突变患者以及晚期四线或后线治疗GIST患者应用阿伐替尼的卓越疗效和可控的安全性，为阿伐替尼在中国患者中的使用提供了强有力的循证医学证据。在实际的临床实践中，阿伐替尼也切实为众多GIST患者带来希望，精准治疗高效获益，后线治疗稳健获益，期待后续阿伐替尼能惠及更多的中国GIST患者。Osl帝国网站管理系统

参考文献：Osl帝国网站管理系统

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3. Li J, Cai S, Deng Y, et al. Updated safety, efficacy, and PK results from an open-label, multicenter, phase I/II study of avapritinib in Chinese patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors. Ann Oncol. 2021;32(suppl 3).Osl帝国网站管理系统

4. Li J, Zhang X, Deng Y, et al. Efficacy and Safety of Avapritinib in Treating Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors: A Phase I/II, Open-Label, Multicenter Study. Oncologist. 2022 Dec 7:oyac242.Osl帝国网站管理系统

5. George S, Jones RL, Bauer S, Kang Y-K, Schöffski P, Eskens F, et al. Avapritinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors following at least three prior lines of therapy. Oncologist 2021;26(4):e639–e649.Osl帝国网站管理系统

6. Janku F, Abdul Razak AR, Chi P, Heinrich MC, von Mehren M, Jones RL, et al. Switch control inhibition of KIT and PDGFRA in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: a phase I study of ripRETinib. J Clin Oncol 2020;38(28):3294–3303.Osl帝国网站管理系统

7. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, Zalcberg J, Bauer S, Gelderblom H, et al. RipRETinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(7):923–934.Osl帝国网站管理系统

8. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay J-Y, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):295–302.Osl帝国网站管理系统